神医学面临的机遇和挑战

21世纪是脑的世纪，近年来欧美及中国相继推出了“脑计划”项目，旨在探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图和防治精神疾病等脑病，这也为我国精神疾病研究的发展提供了前所未有的机遇。精神心理疾病（精神分裂症、情感障碍、物质依赖、注意缺陷多动障碍、老年痴呆等）的患病率逐渐增加，已成为21世纪人类最大的健康挑战。

在我国，患有精神和心理问题的人口比例达17.5%，总数超过2亿人，精神疾病在我国疾病总负担排名中居首位。但是我国精神卫生服务资源严重短缺且分布不均，全国共有精神卫生专业机构1650家，精神科床位22.8万张，平均1.71张/万人口；精神科医师2万多名，平均1.49名/10万人口，且主要分布在省级和地市级城市，精神障碍社区康复体系尚未系统建立。

根据全国精神卫生工作规划，预计到2020年，全国精神科执业（助理）医师数量增加到4万名，目前缺口近2万名。当前精神疾病的研究仍存在许多亟需解决的问题，如精神疾病的发病机制不明、缺乏客观诊疗指标及标准、缺乏发病与复发预测系统，以及药物疗效与不良反应个体差异较大等。

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精神医学与精准医疗

美国前总统奥巴马于2015年国情咨文中正式提出精准医疗（precisionmedicine），而关于精神疾病的精准治疗计划启动得更早。2009年美国国立精神卫生研究所（NationalInstituteofMentalHealth）已经提出精神疾病是“脑疾病”的理念，并提出RDoC（researchdomaincriteria）计划。RDoC计划打破传统上以症状学为中心的研究，从基因学、神经环路到行为，重新定义和分类精神疾病。

美国国立精神卫生研究所最新发布的“神经科学和神经退行性疾病领域最新研究战略计划”（孟适秋等译，发表于《中国药物依赖性杂志》）并提出：（1）解释精神疾病复杂行为的分子、细胞、神经通路；（2）记录精神疾病的发展轨迹，决定何时、何地以及如何采取干预措施；（3）致力于精神疾病的预防和治疗；（4）加强精神医学科学研究对公共医疗的影响。2016年11月初，中国科学院神经科学研究所、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、香港科技大学生命科学部和分子神经科学国家重点实验室、中国科技大学自动化研究所于Neuron上联合发表了关于“中国脑计划”的概述论文ChinaBrainProject:BasicNeuroscience,BrainDiseasesandBrainInspiredComputing，强调中国临床和科研工作者将试图在分子、细胞和神经回路层面上解开精神疾病的发病机制。由詹启敏院士组织发起，集合神经精神领域多位顶级专家共同参与的《神经精神疾病的精准医疗》图书编写工作也已正式启动。

精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。全基因组关联研究发现，精神分裂症患者家族内的若干遗传变异可在一定程度上升高精神分裂症的发生风险，相关独立位点的数目已多达108个。

同时有研究发现精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症和注意缺陷多动障碍还共享着部分相同的致病基因。虽然精神疾病有较高的遗传度，但疾病的发生通常还与多种环境因素相关，大量研究结果提示了环境因素作用的生物学基础，早年的忽视或者生命周期中的环境伤害，使患者体内应激信号通路脱抑制，从而破坏大脑神经环路的反应，最终导致疾病的发生。

精神疾病药物基因组学研究焦点是肝细胞色素P450酶（CYP450）系统，尤其是多态性CYP4502D6同工酶，这种酶系统与大部分抗抑郁症药物代谢密切相关。同时，这种同工酶和三环抗抑郁药的代谢有直接关联，同时也负责选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和抗精神病药物的代谢。

多项研究显示，CYP4502D6同工酶的多态性可作为抗抑郁药物耐受性和不良反应的测定酶。患者对这种同工酶的多态性被分为四大类：差（PM）、中等（IM）、强（EM）、超速代谢（URM）。

CYP4502D6PM的患者因药物代谢缓慢，可能导致药物在体内蓄积从而产生药物不良反应的风险较高。相反，CYP4502D6URM的患者由于酶活性增高，可能导致药物清除加快，血药浓度降低，最终导致药物疗效欠佳。当患者药物不良反应较大或使用最大药物剂量但无明显疗效时，临床医师应考虑个体的影响因素。

精神疾病的病因多种多样，单一的治疗方法不可能适用于每例患者。我们现在能够做的是确定某一特定治疗方案对单一人群的治疗效果。神经影像学技术已经成为针对精神疾病精准治疗的有力武器。例如通过正电子发射断层扫描（PET）发现抑郁症相关脑区和治疗效果的相关性。最近的研究表明，抑郁症患者在治疗前进行PET扫描可以预测认知行为疗法（CBT）和标准抗抑郁药物艾司西酞普兰对哪些患者有效。岛叶脑区的活性被证明是一个可靠的治疗效果预测指标。岛叶前部在调节情绪状态、自我意识、决策等认知功能方面发挥重要作用。岛叶前部静息状态下活动低预示着CBT疗法缓解作用更好，而抗抑郁药艾司西酞普兰效果可能不佳。相反，岛叶的高活性预示着艾司西酞普兰疗效较好，而CBT疗效反应较差。

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精神医学的循证治疗指南进展

    国际方面：皇家澳大利亚及新西兰精神科医师学会（RoyalAustralianandNewZealandcollegeofPsychiatrists）对该机构11年前发布的《精神分裂症及相关障碍管理的临床实践指南》进行了更新，全文发表于2016年5月份的Australian&NewZealandJournalofPsychiatry，强调了精神分裂症及其相关障碍临床分期标准的建立。

美国医师协会（AmericanCollegeofPhysicians）发布了成人慢性失眠障碍管理指南，全文2016年5月3日发表于AnnalsofInternalMedicine，指南推荐所有成年慢性失眠障碍患者均应首先接受失眠认知行为治疗（CBT-I）作为初始治疗；对于单独使用CBT-I治疗无效的慢性失眠成年患者，再由医生及患者共同商讨决定是否采用药物治疗。2016年8月2日，加拿大心境和焦虑治疗网络（CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments）发布了《成人抑郁症管理指南》，该指南包括疾病负担和护理原则、心理治疗、药物治疗、神经刺激治疗、补充和替代疗法、特殊人群治疗等6大部分。目前难治性精神分裂症的定义及评估标准并不统一，对研究和临床构成了很大的困扰。针对这一问题，精神病治疗应答及抵抗工作组对既往相关文献进行了回顾，并给出了难治性精神分裂症定义的共识指导意见，全文于2016年12月6日在线发表于AmericanJournalofPsychiatry杂志。

国内方面：由中国睡眠研究会牵头发起，集合精神科、呼吸科、神经科等睡眠领域的多位专家共同编写的《中国失眠障碍诊断和治疗指南》于2016年6月正式颁布，该部指南重点是整合国内外睡眠领域最新的循证医学研究进展，建立符合国情、临床实用的失眠障碍诊疗流程。由中华医学会精神病学分会组织国内强迫症临床研究领域多位专家，历时长达2年编写完成的《中国强迫症防治指南》也于2016年8月正式颁布，作为国内首部强迫症防治指南，对该领域的临床实践具有重大的指导意义。

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精神心理疾病发病机制研究进展

近年来，科学家们在精神病学领域取得了重要的研究成果。在精神疾病的遗传学研究方面，中国科学院遗传与发育生物学研究所与美国约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员通过研究合作，确定了CRMP2基因与精神分裂症的相关性，大脑特异性CRMP2基因敲除小鼠突触和神经环路的形成异常，可能是导致其表现出精神分裂症样行为的重要原因。美国Broad研究所的Stanley精神中心、哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员根据遗传分析发现，精神分裂症患者脑部补体4（C4）的含量升高，C4基因突变导致的突触过量剪切影响精神分裂症的发生。在抑郁症的遗传学研究方面，来自印第安纳大学医学院和斯克里普斯研究所的科学家发现，基因ANK3不仅与抑郁情绪的产生及应对压力的能力有关，还可能对抑郁症患者的寿命产生影响。ANK3在老年抑郁患者体内的表达水平明显高于年轻患者，而自杀的抑郁症患者当中ANK3的表达水平则较低。我国科学家联合牛津大学、弗吉尼亚州立邦联大学的科学家们分析对比5303例重度抑郁障碍汉族女性和5337例对照组人群的DNA序列，发现两个和重度抑郁障碍相关的基因序列，一个位于SIRT1附近，另一个位于LHPP基因的内含子，该研究工作发表在2015年7月的Nature杂志上，这是科学家首次发现与重度抑郁障碍相关的基因序列。这些研究均提示，遗传因素在精神疾病的发病过程中发挥着重要作用。

除遗传学研究外，与精神疾病相关的其他研究工作也取得了诸多突破性进展，这些基础和临床研究为未来精神疾病的治疗提供了新方向。美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员在Nature杂志发表的文章揭示了5-羟色胺转运蛋白的三维结构，这项研究有助于进一步探讨抑郁症和焦虑症治疗药物——5-羟色胺再摄取抑制剂与5-羟色胺转运蛋白的相互作用机制，为阐明5-羟色胺再摄取抑制剂的作用机制提供证据。通过动物实验，日本大阪大学的研究人员发现，如果脑内ARHGAP33蛋白质缺损，就会导致营养物质无法被运送到神经细胞，引发脑功能障碍，进而增加精神分裂症的发病风险。如果能够找到增加ARHGAP33蛋白质或者是改善其功能的物质，那么这种物质将有望成为治疗精神分裂症的药物，这一发现将有助于精神分裂症治疗药物的开发，改善抗精神病药治疗的局限。

通过研究发现，现有的治疗手段逐渐显现出一些弊端，如2016年美国精神病学会年会上一项报告显示，目前主要应用于重度抑郁症治疗的电休克疗法也能够有效治疗精神分裂症，但是可对某些患者的认知功能产生不良影响，因而其在精神分裂症中的应用仍需进一步探讨。一项发表在2016年的SchizophreniaBulletin杂志的荟萃分析显示，有氧运动可改善精神分裂症患者认知功能，目前现有的针对精神分裂症的治疗手段多是改善患者的阳性症状，该研究为改善精神分裂症的认知提供了直接有效的手段。加拿大多伦多成瘾与精神卫生中心的研究者在对老年精神分裂症患者进行研究时发现，对于病情稳定的老年精神分裂症患者，抗精神病药物减量可在减少药物不良反应的同时改善病情严重程度。

在流行病学研究中，一项基于丹麦国家数据注册表的队列研究确定了几个可能纳入难治性精神分裂症预测模型的候选预测因素，这些预测因素包括患者发病年龄较小、居住在农村、小学文化水平、在诊断为精神分裂症之前曾在精神病院住院超过30d、发病类型为偏执型精神分裂症等。这些预测因素将帮助医生尽早识别难治性精神分裂症患者，最大程度减少氯氮平治疗的延误，对临床治疗精神分裂症具有重要意义。这些由基础到临床的研究为进一步提高精神疾病的治疗水平提供了新的思路和方法，相比过去对于精神疾病的治疗，未来精神疾病治疗的方法将更加具有针对性，即精神疾病的个体化治疗将是未来治疗的大趋势。

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精神疾病的新型治疗方法

药物治疗方面：氯胺酮作为一种新型快速抗抑郁药值得关注。常用的抗抑郁药具有一个相同的目标即增加与抑郁症相关的突触间隙中的神经递质。虽然这些药物对某些患者有缓解抑郁症状的作用，但疗效的发挥存在几个星期的延迟，此外，药物治疗对有些患者疗效欠佳。

治疗效果的延迟提示，药物引起的神经递质的变化与抑郁症的核心病因仍有很大距离。初步临床研究表明，谷氨酸抑制剂具有抗抑郁作用。在一个开创性的临床试验中，氯胺酮可降低谷氨酸信号，服药2h后显著改善难治性抑郁症患者的抑郁症状。快速抗抑郁药物的发现让人们的期望发生了转变，开始寻找6h内而不是6周内发挥作用的治疗方法。但是氯胺酮容易产生依赖且不良反应较大，限制了其在临床上的应用。目前科学家正在努力寻找氯胺酮的类似物，其在抑制谷氨酸的同时，不具有氯胺酮的不良反应，以利于将来能够在临床上广泛使用。

心理治疗方面：记忆唤起-消退模式已成功应用于多种物质成瘾障碍的治疗。物质成瘾难以根治就在于其强烈而持续的精神依赖性，即心瘾。吸毒者在戒毒过程中遇到与毒品相关联的线索（如吸毒的环境或者吸毒的同伴）就会诱发心瘾，从而导致再次吸毒。

目前用于物质成瘾治疗的药物疗效有限，并且存在许多不良反应，因而限制了其临床应用。中国科学家薛言学等发现了一种基于学习记忆理论的“记忆唤起-消退操作模式”，用来防止物质成瘾的心理渴求和复吸。这一记忆操作模式适用于不同物质成瘾记忆，说明该模式可能对于与成瘾物质相关联的记忆具有普遍作用效果，相关研究成果已发表于Science、JAMAPsychiatry等国际著名期刊。由于该治疗模式不涉及治疗药物，因此有可能克服药物治疗引发的不良反应，从而为物质成瘾及相关疾病的临床治疗提供新的思路。

神经调控治疗方面：2016年加拿大心境和焦虑障碍治疗网络指南将神经调控治疗作为精神疾病的重要治疗方式列出，该疗法包括无抽搐电休克治疗（MECT）、重复经颅磁刺激治疗（rTMS）、经颅直流电刺激治疗（tDCS）、深部脑刺激治疗（DBS）、迷走神经刺激治疗（VNS）、磁抽搐治疗（MST）等。

中国精神科临床经常使用的有MECT和rTMS，除这两种治疗方法外，其他几种神经调控疗法也取得了可喜的进展。VNS已获得美国食品药品管理局（FDA）批准的难治性抑郁症的治疗适应证，其在美国已成为神经精神疾病的重要治疗手段之一。中国功能神经外科医生将VNS应用于癫痫治疗的临床研究，手术操作安全性高，不良反应较少，但该疗法尚未在中国精神疾病治疗领域应用。DBS已获得美国FDA批准的难治性强迫症的治疗适应证，并且在帕金森病、物质成瘾、神经性厌食症、抽动秽语综合征等治疗领域开展了多项临床研究，显示出了广阔的发展前景。tDCS作为一种无创性的神经调控治疗手段，临床应用方面的循证医学证据逐年增多，在多个治疗指南里已经将其列为和VNS同等重要的推荐治疗手段。MST目前是难治性精神障碍神经调控治疗的热点,它一方面与t发射型计算机断层扫描仪（ECT）相似,诱发脑区产生癫痫样脑电,另一方面又具有磁刺激作用范围较局限的特点，但其疗效尚需大样本的临床随机对照试验来验证。

精神医学展望

既往精神疾病的临床试验对患病个体的研究通常是基于临床症状诊断，而不是基于行为或生物因素。因此，临床试验所招募的受试者具有很高的异质性，不同个体之间治疗效果的差异可能被忽视。展望未来，更好的治疗方法取决于新的诊断方式和有效的生物标志物。预计2017年正式颁布的ICD-11精神与行为障碍分类将会进一步推动精神科临床诊断学的发展。

以往的药物治疗主要集中在单胺类转运体和神经递质受体，而新的研究成果则提示各种新的干预靶点及其潜在多元性，针对精神疾病的多靶点药物相较单靶点药物效果可能更好，相信将来会在基因组学、神经科学和行为科学新发现的基础上发展出更多新的药物治疗方法。

精神疾病往往存在病理性神经环路，神经调控疗法作为直接作用于神经环路的干预手段将会在精神科临床治疗方面得到更为广泛的使用。几百年来，很多文献很好地记录了中医成功治疗各种疾病的例子，尽管其基本机制在很大程度上都是未知的。作为多组分药物，中药制剂可能通过作用于多种效应物而显示出治疗效果。希望在不远的将来中国精神医学科研工作者可以将这种独特的资源更好地应用于精神药物的发现和发展。