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抑郁焦虑伴发失眠：危害及治疗
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病例
C女士，42岁，罹患焦虑性抑郁。在当前SSRI的治疗下，患者抑郁及焦虑症状稳步改善，但存在日间疲乏及体重增加；由于总感到疲乏，患者容易冲他人发火，也拖慢了其工作效度。
问及睡眠情况时，患者诉自己总在半夜醒来，随后数小时内无法再入睡；由于疲劳，患者也停止了身体锻炼。
下一步应如何治疗？
讨论
失眠在心境及焦虑障碍患者中相当常见，也常成为治疗后的残留症状。正如C女士的情况，失眠可显著影响功能，进而成为当前抗抑郁焦虑治疗中一大未满足的需求。
失眠与抑郁焦虑的关系
DSM-5中，重性抑郁障碍（MDD）及广泛性焦虑障碍（GAD）的诊断标准均包含睡眠紊乱。一项针对抑郁障碍患者、为期13年的大规模随访研究中，睡眠问题是这一群体仅次于心境低落的第二大常见症状。与此同时，失眠患者报告抑郁及焦虑的比例也显著高于非失眠群体。
抑郁和失眠呈双相关系，焦虑与失眠的关系与之类似。研究显示，基线时存在失眠的个体罹患抑郁和焦虑的风险分别为对照的3.5倍和2.3倍。另外，抑郁也可通过多种机制影响睡眠结构，如：
一、抑郁影响睡眠效能，延长入睡潜伏期，增加夜间觉醒时间（包括觉醒次数及时长）。
二、抑郁可导致慢波睡眠（3期和4期）减少，并影响REM睡眠，包括REM潜伏期缩短、第一个REM期的延长及眼动数量的增加等。
上述睡眠异常还可降低患者对心理治疗的应答水平，并在抑郁缓解期间持续存在，升高复发风险。
失眠对个体的影响
▲ 损害社会功能：无论失眠与抑郁焦虑孰先孰后，失眠均可影响患者的心境及日常活动。一项国际调查显示，伴有失眠的一般人群中，第二天最常见的症状包括晨间疲劳、日间疲乏、注意受损及心境不良，且大部分人认为上述表现已对自己构成了困扰。对于抑郁焦虑患者而言，伴有失眠症状可进一步升高工作能力下降及功能损害的可能。
▲ 躯体疾病：失眠可升高一系列躯体疾病的发病风险，包括心脏病、呼吸问题、高血压及慢性疼痛等。睡眠不足或过多均为体重增加的危险因素：一项为期6年的前瞻性研究中，相比于每天睡眠7-8小时者，睡眠时长过短（5-6小时）及过长（9-10小时）者体重增加的风险分别升高35%和25%，代谢综合征的风险分别升高48-83%及81%。
另外，睡眠问题、焦虑和抑郁均可预测疼痛及疼痛综合征的发生。失眠越多，罹患慢性广泛性疼痛的风险越高。一项针对3,171名成人、为期15个月的前瞻性研究中，324人（10%）发生慢性广泛性疼痛。
▲ 系统功能紊乱：抑郁及失眠均与炎症及内分泌系统功能紊乱相关。证据显示，抑郁症的发病与炎症相关，后者可能源于应激、肥胖及其他因素。相比于非抑郁个体，早年经历生活应激的抑郁症患者对实验室环境下的社会心理应激源所产生的炎症反应更强。睡眠剥夺同样对炎症应答具有负面效应。例如，失眠患者C反应蛋白水平显著升高，提示全身性炎症水平较高，而睡眠效能较高的患者白介素-6水平较低。换言之，好的睡眠或有助于降低体内炎症水平。
抑郁症与睡眠问题还与一些神经内分泌紊乱相关。一项小规模先导研究显示，抑郁症患者褪黑素分泌较健康对照减少；理论上，日落时褪黑素释放增加，提示大脑为睡眠做好准备，上述紊乱可能与抑郁患者的睡眠问题相关。此外，抑郁症患者的褪黑素释放存在延迟，峰值下降。
抑郁患者失眠的危害
对于抑郁症患者而言，失眠与诸多负性转归相关，包括复发、迁延不愈及转归不良。一项为期超过1年的前瞻性研究中，基线及随访中存在失眠的抑郁患者复发风险为基线无失眠者的39.8倍；若随访期间解决睡眠问题，这一数字则降至1.6。一项为期2年的研究中，睡眠紊乱可导致60岁及以上个体抑郁复发的风险升高5倍。自杀风险显著升高是抑郁患者失眠的另一大严重后果。
尽管如此，抑郁患者伴发失眠的识别及治疗仍显不足。STAR*D一期研究缓解的抑郁患者中，超过90%存在至少一种残留症状，而最常见的残留症状正是睡眠紊乱（72%）。中段失眠相当常见，占存在残留症状者的55%。另一项研究中，缓解患者平均残留两种症状，最常见的三个症状分别为认知问题、精力下降及睡眠问题。众所周知，残留症状可升高抑郁患者的复发风险，这也强调了改善此类症状的必要性。
抑郁焦虑伴失眠的治疗
首先，成功治疗失眠有助于改善抑郁焦虑患者的总体转归。例如，一项研究所纳入的86名慢性失眠患者中，三分之二共病抑郁症；研究终点时失眠较前改善的患者中，有70%的个体抑郁症状也较前改善，而失眠未改善的患者中无一人抑郁改善。上述发现提示，失眠应作为治疗抑郁时的一个主要靶症状，若未给予充分干预，则可能拖抗抑郁治疗的后腿。
合适的药物不仅可以治疗心境症状，也可改善睡眠。一项针对79名住院抑郁症患者的研究中，所有使用三环类抗抑郁药（TCAs）治疗2周的患者失眠症状均有所改善；治疗4周后，抑郁改善者的失眠也较前改善，但抑郁未充分缓解的患者仍持续存在睡眠问题。除抗抑郁药外，必要的联合治疗也有助于改善抑郁焦虑患者的失眠。
一项纳入545名抑郁症伴失眠症状的患者中，相比于联用安慰剂，在氟西汀治疗的基础联用艾司佐匹克隆者的睡眠改善更显著，对抗抑郁治疗的应答更快，抗抑郁疗效也更为理想。其他研究也验证了上述结果：在SSRI基础上联用艾司佐匹克隆不仅可以显著改善失眠，对抑郁治疗也有协助作用。
很多主流抗抑郁药对REM睡眠具有抑制作用，并不能改善睡眠，而其他一些抗抑郁药对睡眠症状的改善更佳，如曲唑酮、米氮平及TCAs，以及新型抗抑郁药，如维拉唑酮和沃替西汀。这些药物具有一些有利于睡眠的作用机制，如抗H1、5-HT及α1受体等。
无论如何，临床医师必须评估及监测所有抑郁焦虑患者的睡眠情况。针对失眠的治疗应包括睡眠卫生教育、心理治疗（如认知行为治疗）、有助于睡眠的抗抑郁药或联用助眠药物（如唑吡坦及艾司佐匹克隆）。
病例后续
鉴于C女士对当前SSRI治疗应答尚好，遂联用助眠药物，并给予睡眠卫生教育，鼓励其通过锻炼减重；2周后复诊，监测疗效及副作用。
结语
失眠是抑郁焦虑患者的一种常见而令人困扰的症状，可导致功能损害、升高躯体共病风险及扰乱全身功能。若未识别及治疗，失眠可升高心境障碍的复发风险，加重病情，甚至与自杀风险的升高相关；若及时有效干预，则有助于抑郁症状的改善。针对失眠的治疗主要包括心理治疗、睡眠卫生教育、使用具有助眠效果的抗抑郁药及联用助眠药。
